Gillani sinh ra tại Karachi vào ngày 9 tháng 6 năm 1952. Gia đình ông là một gia đình có ảnh hưởng chính trị đến từ Multan. Ông của Yousaf Raza Gillani đến từ tỉnh Paktia, Afghanistan. Gilani đã hoàn thành chương trình học tập trung học tại trường đại học nổi tiếng nhất Pakistan; Đại học Forman Christian College. Ông tiếp tục học tập tại Học viện Hành chính và đạt được bằng cử nhân và thạc sĩ văn chương ngành báo chí tại Đại học Punjab. Gillani đã kết hôn và có bốn người con trai, một con gái.[6] Con trai cả của ông tên là Syed Makhdoom Abdul Qadir Gillani, ông đã bắt đầu sự nghiệp chính trị của mình tại Multan, và năm 2008 ông đã kết hôn với cháu gái của một lãnh đạo chính trị và tôn giáo tại tỉnh Sindh. Ba người con trai khác của ông là Ali Qasim Gillani, Ali Musa Gillani và Ali Haider Gillani.